كيمياء

2.1 - 2.5 - الأسبرين (إجمالي)


الأسبرين - آلية فريدة لتثبيط كوكس

للأسبرين آلية فريدة للعمل بين مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية. الأسبرين هو مثبط COX المعروف الوحيد الذي يعدل تساهميًا في COX. يحدث هذا من خلال أستلة لا رجعة فيه لـ Ser 530 في مركز تفاعل انزيمات الأكسدة الحلقية.

إذا لم يحدث هذا الأسيتيل ، فإن الأسبرين وحمض الساليسيليك سيكونان فقط مثبطات كوكس ضعيفة ، وأقل إثارة للاهتمام من الناحية الصيدلانية ، وتنافسية. من المفترض ، في الطريق إلى موقع الأستلة ، أن الأسبرين يشغل فعليًا مؤقتًا الموضع النموذجي لمثبط COX مثل flurbiprofen ، لأن مجموعة الكربوكسيل الخاصة به يجب أن تمر عبر الأحماض الأمينية Arg 120 و Tyr 355 في منطقة مدخل COX قناة رد الفعل. في COX-flurbiprofen ومجمعات COX-NSAID الأخرى ، يشكل هذان الأحماض الأمينية روابط هيدروجينية وجسر ملح (تفاعل أيوني أيون) إلى مجموعات مثبط الكربوكسيل.

ترتبط مجموعة الكربوكسيل لحمض الساليسيليك أيضًا بالشبكة القطبية المعتادة في COX. ومع ذلك ، يفتقر كل من الأسبرين وحمض الساليسيليك إلى المناطق الجزيئية البعيدة الكارهة للماء لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الأخرى ، مثل حلقة فينيل فلوربيبروفين. نظرًا لأن الأسبرين وحمض الساليسيليك لا يدخلان في أي تفاعلات مهمة مع COX بالإضافة إلى الشبكة القطبية حول مجموعة الكربوكسيل ، فإنهما مجرد مثبطات COX تنافسية ضعيفة.

سيؤدي الارتباط الضعيف نسبيًا للأسبرين إلى COX عبر مجموعة الكربوكسيل على الأقل إلى زيادة تركيز الأسبرين المحلي بالقرب من موقع الأسيتيل Ser 530 وبالتالي تعزيز الأستلة.

الآن تبرز الخاصية الخاصة والفريدة من نوعها للأسبرين:

إما مع أو بدون رابطة أولية عبر مجموعة الكربوكسيل في الوضع النموذجي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، يصل الأسبرين إلى الحمض الأميني Ser 530 في مركز تفاعل انزيمات الأكسدة الحلقية عن طريق الانتشار وينقل مجموعة الأسيتيل الخاصة به إلى مجموعة الهيدروكسيل الخاصة به. ولكن لماذا يمكن أن أسيتيلات Aspirin Ser 530 في COX على الإطلاق؟ كما هو متوقع ، فإن مجموعات الهيدروكسيل الأخرى لا يتم أسيتيلها في نهاية المطاف بواسطة عامل الأسيتيل الأسبرين ، وهو ليس قوياً بشكل خاص.

إشعار البرنامج المساعد
لا يمكن حاليًا عرض تسلسلات الرسوم المتحركة ثلاثية الأبعاد المعروضة في هذه الصفحة إلا باستخدام المكون الإضافي Chimed. يتم التحكم في الرسوم المتحركة عبر المواضع المحددة في النص.

إشارة إلى آلية أستلة Ser 530 بواسطة الأسبرين هي على سبيل المثال تحليل بنية الأشعة السينية لمركب COX-flurbiprofen. في هذا تم العثور على جزيء الماء، الذي يربط الأحماض الأمينية COX Ser 530 و Tyr 385 ببعضهما البعض عبر روابط هيدروجينية. هذا البناء يتبعه آخر الرابطة الهيدروجينية بين Tyr 385 و Tyr 348 بالإضافة إلى ذلك استقرت. جلبت أيضا التجاربج.14- طفرات الأسبرين و COX الموسومة حيث تم تبادل الأحماض الأمينية الفردية فقط للآخرين ، بما في ذلك النتائج التالية:

  • كما هو متوقع ، لم يعد بالإمكان أسيتيل متحولة Ser 530 Ala بواسطة الأسبرين.
  • يتم أسيتيل متحولة Tyr 385 Phe بشكل طفيف بواسطة الأسبرين. من الواضح أن Tyr 385 يلعب دورًا مهمًا في آلية acetylation.
  • في متحولة Tyr 348 Phe ، يتم تقليل معدل الأستلة بشكل كبير مقارنةً بـ COX الأصلي ، ولكن ليس بنفس القدر الموجود في متحولة Tyr 385 Phe. يبدو أن Tyr 348 يلعب أيضًا دورًا معينًا ، وإن لم يكن مهمًا ، مثل Tyr 385 في آلية acetylation.

وتجدر الإشارة مرة أخرى إلى الطابع النموذجي للعمليات الموصوفة. ومع ذلك ، فإن هذا النموذج مدعوم ، من بين أمور أخرى ، من خلال النتائج التجريبية المذكورة أعلاه. بالإضافة إلى ذلك ، تم الكشف عن سير 530 الأسيتيل وحمض الساليسيليك المرتبط في الشبكة القطبية Arg 120 و Tyr 355 عن طريق تحليل بنية الأشعة السينية!

أسيتيل كوكس عمليا لا رجوع فيه. لا يحدث التحلل المائي السريع للأسيتات ، والذي هو متوقع في الواقع في ظل الظروف الفسيولوجية ، لأنه لا يوجد ماء متاح بسبب البيئة شديدة الكراهية للماء لـ Ser 530 في مركز تفاعل انزيمات الأكسدة الحلقية!

المؤلفات

ليكومت ، م. لينوفيل ، سي ؛ جي ، سي. ديويت ، د. سميث ، و. ل. (1994):أسيتيل البروستاجلاندين البشري سينثاز -2 (انزيم الأكسدة الحلقية -2) بواسطة الأسبرين. في: جي بيول.. 269, 13207-13215
  • مصدر
لول ، ب. بيكو ، د. جارافيتو ، ر. م. (1995):الأساس الهيكلي لنشاط الأسبرين المستنتج من التركيب البلوري للبروستاغلاندين H2synthase المعطل. في: هيكل الطبيعة. بيول.. 2, 637-643
  • مصدر
Hochgesang ، G.P. ؛ رولينسون ، إس دبليو. مارنيت ، إل ج. (2000):يعتبر Tyrosine-385 أمرًا بالغ الأهمية بالنسبة لأسيتيل انزيمات الأكسدة الحلقية -2 بواسطة الأسبرين. في ال. كيم.. 122, 6514-6515
سيلينسكي ، ب. جوبتا ، ك. شاركي ، سي تي. لول ، بي ج. (2001):التحليل الهيكلي لمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية الملزمة بواسطة Prostaglandin H2 Synthase: مثبطات تعتمد على الوقت ومستقلة بمرور الوقت ElicitIndentical Enzyme Conformations. في: الكيمياء الحيوية. 40, 5172-5180
  • مصدر


فيديو: معلومات مهمة حول كيفية استخدام الأسبرين بعد التوصيات الأمريكية الجديدة (كانون الثاني 2022).